Хроническая боль может развиваться в ответ на такие состояния, как воспалительный артрит. Центральные механизмы, лежащие в основе развития и поддержания хронической боли у людей, недостаточно изучены, хотя есть доказательства роли микроглии и астроцитов. Однако в доклинических моделях боли, включая модели воспалительного артрита, имеется множество доказательств, указывающих на роль патологической реактивности глии в ЦНС. В спинномозговом роге крыс с болезненным воспалительным артритом мы обнаружили как значительное увеличение CD11b + микроглиеподобных клеток и GFAP + астроцитов, связанных с кровеносными сосудами, так и количества активированных кровеносных сосудов, экспрессирующих молекулу адгезии ICAM-1, что указывает на потенциальную глио- активация сосудов. Использование фармакологических вмешательств, нацеленных на VEGFR2 у крыс с артритом, для подавления активации эндотелиальных клеток, количества кровеносных сосудов дорсального рога ICAM-1 +, CD11b + микроглии и развитие вторичной механической аллодинии, индикатора центральной сенсибилизации, были предотвращены. Нацеливание на эндотелиальный VEGFR2 посредством индуцируемого Tie2-специфического нокаута VEGFR2 также предотвращало вторичную аллодинию у мышей и активацию глиососудистой системы в спинном роге в ответ на воспалительный артрит. Ингибирование VEGFR2 in vitro значительно блокирует ICAM-1-зависимую адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам микрососудов головного мозга при стимуляции медиаторами воспаления TNF-α и VEGF-A165a. Взятые вместе, наши результаты предполагают, что новый VEGFR2-опосредованный глиососудистый механизм спинного мозга может способствовать трансмиграции периферических циркулирующих клеток CD11b + в паренхиму ЦНС и способствовать развитию хронической боли при воспалительном артрите. Мы предполагаем, что предотвращение этой глиососудистой активации и транслокации циркулирующих клеток в спинной мозг может быть новой терапевтической стратегией при боли, вызванной ревматоидным артритом.
Боль, испытываемая пациентами с ревматоидным артритом, носит хронический характер, изнуряет и может сохраняться, несмотря на адекватный контроль воспаления. Механизмы, которые вызывают боль при ревматоидном артрите, сложны и включают периферическое воспаление, повреждение суставов, периферические ноцицептивные процессы и центральную сенсибилизацию, причем считается, что последняя поддерживает хроническую боль. Из-за этой сложной этиологии пациенты могут испытывать неспровоцированную боль в различных формах, а также страдать от аллодинии (боли от безобидных раздражителей) и гипералгезии (повышенного ощущения болезненных раздражителей). Кроме того, связанный с болью психологический стресс и усталость еще больше ухудшают качество жизни. Современные методы лечения ревматоидного артрита направлены на контроль системного и связанного с суставами воспаления и имеют определенный успех, но часто не справляются с болью. Таким образом, по-прежнему существует острая необходимость в улучшении контроля над болью, которая сохраняется перед лицом оптимального контроля воспаления.
Хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, также связаны с широко распространенной эндотелиальной «дисфункцией», увеличивая сердечно-сосудистый риск у этих пациентов. Микрососуды центральной нервной системы (ЦНС), включая спинной мозг, в отличие от микрососудов в других частях тела млекопитающих образуют более высокоселективный гематоэнцефалический/спинномозговой барьер (BBB / BSCB), который поддерживает гомеостаз нейронов. BBB/BSCB содержит эндотелиальные клетки, сосудистые перициты, концевые ножки астроцитов и периваскулярные макрофаги. Концевые ножки астроцитов обволакивают микрососуды и регулируют функцию сосудов. Например, высвобождение астроцитарного эндотелина-1 является сосудосуживающ, а аттрактантный белок-1 астроцитарных моноцитов способствует миграции лейкоцитов через эндотелий головного мозга человека, что может быть заблокировано путем ингибирования молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1 ). Более поздние исследования показывают, что фактор некроза микроглии опухоли альфа (TNF-α) стимулирует активацию глиососудов, способствуя экспрессии эндотелиального рецептора простагландина I2, и этот механизм способствует возникновению нейропатической боли. В отличие от микрососудов ЦНС, микрососудистый барьер в сенсорных ганглиях задних корешков (DRG) фенестрирован и менее ограничен. Иммунные клетки (моноциты / макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и тучные клетки), глия (астроциты и микроглия) и эндотелий сосудов могут вносить вклад в развитие сенсибилизированных болевых путей как в ЦНС, так и на периферии. Микроглия - это врожденные иммунные клетки ЦНС, происходящие из пролиферирующей резидентной микроглии или циркулирующих миелоидных клеток, которые переселяются в паренхиму. Стимулированная микроглия может высвобождать про-ноцицептивные факторы, такие как TNF-α, интерлейкин-1β и интерлейкин-6. Они способствуют усилению возбуждения нейронов, улучшая передачу информац, а также в ноцицептивных системах, потенциально способствуя сенсибилизированному состоянию нейронов (центральная сенсибилизация). Следовательно, агенты, которые ингибируют активность микроглии, такие как миноциклин, обладают антиноцицептивными свойствами в доклинических моделях боли. Наряду с TNF-α, белок фактора роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A) повышается в сыворотке пациентов с ревматоидным артритом. VEGF-A и TNF-α являются родственными, причем TNF-α управляет эндотелиальной экспрессией как VEGF-A165a, так и молекул эндотелиальной адгезии. Анти-TNF-α терапия (например, этанерцепт) может значительно снизить уровни VEGF-A при ревматоидном артрите. Уровни VEGF-A у пациентов, которые не реагируют на терапию анти-TNF, могут оставаться значительно повышенными или даже увеличиваться в дальнейшем (Knudsen et al., 2009), что указывает на TNF-независимую экспрессию VEGF-A у людей, не отвечающих на лечение, и предлагает альтернативную терапевтическую мишень. VEGF-A регулирует функцию кровеносных сосудов, включая активацию эндотелия через рецептор VEGF-2 (VEGFR2): проангиогенный вариант сплайсинга VEGF-A VEGF-A165a запускает эндотелиальную экспрессию хемокинов и молекул адгезии на клеточной поверхности, включая ICAM-1, и стимулирует трансмиграцию иммунных клеток через эндотелиальные клетки мозга. Кроме того, рекомбинантный человеческий (rh) VEGF-A165a (полный агонист рецептора) обладает про-ноцицептивным действием, тогда как частичный рецептор VEGF назад rhVEGF-A165b оказывает противоположное действие на ноцицепцию. Специфическое нацеливание на VEGFR2 у нормальных животных, в том числе путем интратекальной инъекции ингибитора, также значительно влияет на ноцицептивное поведение грызунов. На сегодняшний день неясно, как нацеливание на VEGFR2 нарушает ноцицептивные процессы. Зная, что анти-VEGFR2 обладает антиноцицептивным действием в доклинических моделях нейропатической боли, мы предположили, что нацеливание на VEGFR2 будет иметь анти-ноцицептивное действие в модели воспалительного моноартрита. Поскольку лейкоциты переносятся в паренхиму спинного мозга и ганглии задних корешков в других доклинических моделях боли, и VEGF-A является эндотелиальным «активатором», мы также предположили, что спинной задний рог и эндотелий ганглиев дорсального корешка будет активирован при воспалительном артрите. Как следствие активации эндотелия, мы предположили, что нацеливание на VEGFR2 снизит активацию эндотелия и количество реактивных микроглии спинного мозга, тем самым обеспечивая новый механизм антиноцицептивного действия анти-VEGFR2 in vivo и новую мишень для лечения хроническая боль при воспалительном артрите. massagemiohealth.wordpress.com
