желчные кислоты

Синтез и экскреция желчных кислот составляют основной путь катаболизма холестерина у млекопитающих. Синтез обеспечивает прямое средство превращения холестерина, который является одновременно гидрофобным и нерастворимым, в растворимую в воде и легко выделяемую молекулу, желчную кислоту. Этапы биосинтеза, которые осуществляют эту трансформацию, также придают моющие свойства желчной кислоте, которая используется организмом для облегчения секреции холестерина из печени. Эта роль в устранении холестерина уравновешивается способностью желчных кислот растворять пищевой холестерин и основные питательные вещества и способствовать их доставке в печень. Для синтеза полного набора желчных кислот требуется 17 ферментов. Экспрессия выбранных ферментов в пути строго регулируется рецепторами ядерных гормонов и другими факторами транскрипции, которые обеспечивают постоянное поступление желчных кислот в постоянно меняющейся метаболической среде. Унаследованные мутации, которые нарушают синтез желчных кислот, вызывают спектр заболеваний человека; это варьируется от печеночной недостаточности в раннем детстве до прогрессирующей невропатии у взрослых. Желчные кислоты стали важными сигнальными молекулами в хозяине, поскольку они взаимодействуют локально или системно со специфическими клеточными рецепторами, в частности, с фарнезоидным X-рецептором (FXR) и TGR5. Эти сигнальные функции влияют на системный метаболизм липидов и холестерина, энергетический обмен, иммунный гомеостаз и кишечный электролитный баланс. Посредством определенных ферментативных активностей микробиота кишечника может значительно изменять сигнальные свойства желчных кислот и, следовательно, может оказывать влияние на здоровье хозяина. Изменения в микробиоте кишечника, которые влияют на метаболизм желчных кислот, связаны с нарушением обмена веществ, ожирением, диареей, воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), инфекцией Clostridium difficile, колоректальным раком и гепатоцеллюлярной карциномой. Здесь мы изучаем регуляцию оси кишечника-микробиоты-печени в контексте метаболизма желчных кислот и показываем, как этот путь представляет собой важную цель для разработки новых нутрицевтиков (диета и / или пробиотики) и целевых фармацевтических вмешательств.

кишечная микробиота оказывает существенное влияние на здоровье и болезни. Микробиота кишечника человека влияет на развитие и прогрессирование заболеваний обмена веществ; Однако основные механизмы не полностью поняты. Ядерный рецептор фарнезоида X (FXR), который регулирует гомеостаз желчных кислот и метаболизм глюкозы и липидов, активируется первичными желчными кислотами человека и мыши, хенодезоксихолевой кислотой и желчной кислотой, в то время как специфические первичные желчные кислоты грызунов тауромуриколовые кислоты противодействуют активации FXR. Микробиота кишечника деконъюгирует и затем метаболизирует первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты в кишечнике и тем самым изменяет активацию и передачу сигналов FXR. Ключевое сообщение: мышиные модели использовались для изучения перекрестных помех между желчными кислотами и кишечной микробиотой, но существенные различия в составе желчных кислот между людьми и мышами необходимо учитывать при интерпретации данных таких исследований и при разработке так называемых гуманизированные мышиные модели.

кишечная микробиота оказывает существенное влияние на здоровье и болезни. Микробиота кишечника человека влияет на развитие и прогрессирование заболеваний обмена веществ; Однако основные механизмы не полностью поняты. Ядерный рецептор фарнезоида X (FXR), который регулирует гомеостаз желчных кислот и метаболизм глюкозы и липидов, активируется первичными желчными кислотами человека и мыши, хенодезоксихолевой кислотой и желчной кислотой, в то время как специфические первичные желчные кислоты грызунов тауромуриколовые кислоты противодействуют активации FXR. Микробиота кишечника деконъюгирует и затем метаболизирует первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты в кишечнике и тем самым изменяет активацию и передачу сигналов FXR. Ключевое сообщение: мышиные модели использовались для изучения перекрестных помех между желчными кислотами и кишечной микробиотой, но существенные различия в составе желчных кислот между людьми и мышами необходимо учитывать при интерпретации данных таких исследований и при разработке так называемых гуманизированные мышиные модели.Мониторинг желчных кислот в качестве сигнальных молекул в сочетании с маркером синтеза желчных кислот и фактором роста регуляторов фибробластов FXR 19 (FGF19). В этом исследовании рассматриваются значительные постпрандиальные изменения. Продемонстрирована эффективность различных путей регуляции синтеза желчных кислот посредством зависимой от короткого гетеродимера (SHP) модуляции FXR в печени и независимой от SHP активации через FGF19. Характерные изменения профиля желчных кислот во время перорального теста на толерантность к глюкозе (oGTT) были исследованы у 73 человек. 15 видов желчных кислот, включая конъюгированные и неконъюгированные формы, были количественно определены с помощью LC-MS / MS в образцах сыворотки, собранных в три момента времени во время oGTT. Все виды конъюгированных желчных кислот показали одинаковое время, значительное увеличение через 60 минут после приема глюкозы и наклон через 120 минут. Напротив, наблюдалось последовательное снижение уровня всех неконъюгированных желчных кислот. 7α-Гидрокси-4-холестен-3-он, маркер синтеза ранней желчной кислоты, показал обратный ответ со значительным снижением через 60 минут, что доказывает эффективную и быструю подавление CYP7A1 посредством активации FXR посредством передачи сигналов желчной кислоты. Значительно более высокие уровни FGF19 наблюдались через 120 минут после приема глюкозы и через 60 минут после экскурсии с желчными кислотами. Обзор транспорта желчных кислот через гепатоциты и влияние этого потока молекул на желчные потоки, секрецию желчных липидов и биосинтез желчных кислот. Эффективный печеночный клиренс желчных кислот включает несколько активных систем и пассивное поглощение. Образование производных коэнзима А предотвращает рефлюкс липофильных дигидрокси желчных кислот. Биотрансформация желчных кислот во время транспорта гепатоцитов включает биотрансформации как I, так и II типа. Основной биотрансформацией типа II является переамидирование неконъюгированных желчных кислот, но также происходят сульфатирование и глюкуронидация. Единственной основной биотрансформацией типа I является оксидоредукция, которая превращает изо- или 3-оксобиловые кислоты в предпочтительную 3-альфа-гидрокси форму и 7-оксобиловые кислоты в их соответствующие 7-альфа-гидроксипроизводные. Выделение желчных кислот в канальце является концентрирующим и вызывает осмотический поток плазменной воды и растворенных веществ через параклеточные соединения между пространством Диссе и канальцем. Поток желчи у человека характеризуется его низким объемом и недостаточностью потока желчи, не зависящего от кислоты, по сравнению с другими млекопитающими. Секреция желчных кислот также вызывает секрецию желчных липидов, но некоторая секреция липидов, по-видимому, не зависит от желчных кислот. Липидные везикулы, выделяемые в желчи человека, имеют гораздо более высокое соотношение холестерин / фосфолипид, чем у других млекопитающих. Во время потока вниз по желчному дереву пузырьки растворяются мицеллами желчной кислоты, а ионы Са ++ образуют комплекс с мономерами желчных кислот и мицеллами. Однако биохимические механизмы и факторы, регулирующие секрецию желчных липидов у человека, недостаточно изучены.